Terdapat celah besar dalam peta gen manusia karena pada awalnya peta tersebut terutama dibangun dari DNA individu keturunan Eropa, menurut sebuah studi baru.
Para peneliti mengidentifikasi ribuan transkrip yang sebelumnya belum tercatat, yakni molekul RNA yang membawa petunjuk gen, pada populasi dari Afrika, Asia, dan Amerika, menurut sebuah studi yang dipublikasikan pada hari Rabu di Nature Communications.
Banyak dari transkrip baru yang ditemukan ini terkait dengan gen yang sudah diketahui memengaruhi penyakit yang sangat bervariasi menurut garis keturunan, termasuk lupus, rheumatoid arthritis, asma, dan metabolisme kolesterol.
Temuan ini menunjukkan bahwa variasi dalam prevalensi dan keparahan penyakit antar populasi mungkin sebagian disebabkan oleh fakta bahwa gen yang sama dapat menghasilkan transkrip RNA yang berbeda (dan dengan demikian protein yang berbeda) melalui mekanisme seperti alternatif splicing.
Sampai sekarang, variasi molekuler spesifik keturunan semacam ini pada dasarnya tidak terlihat dalam peta referensi standar, sehingga menyembunyikan petunjuk penting tentang risiko genetik dan biologi penyakit.
“Peta gen digunakan oleh ilmuwan setiap hari, tetapi kita telah mengabaikan bagian besar dari populasi dunia. Studi ini menunjukkan, untuk pertama kalinya, seberapa banyak yang selama ini kita lewatkan,” kata penulis pertama Pau Clavell-Revelles dari Barcelona Supercomputing Center (BSC) dan Centre for Genomic Regulation (CRG).
Draf lengkap pertama genom manusia, yang dipublikasikan pada 2001, merupakan terobosan besar, tetapi itu hanya titik awal.
Urutan mentah tiga miliar huruf itu tidak memberi tahu ilmuwan di mana tepatnya gen dimulai dan berakhir, berapa banyak gen yang ada, atau bagaimana satu gen dapat menghasilkan beberapa varian protein melalui alternatif splicing. Proses penyuntingan seluler ini memotong dan menyusun ulang petunjuk RNA.
Untuk mengatasi hal ini, para peneliti membuat peta anotasi gen: katalog komprehensif yang menunjukkan lokasi setiap gen dan mencantumkan semua transkrip RNA yang dapat dihasilkannya.
Inisiatif seperti GENCODE mengubah urutan DNA yang sulit dibaca menjadi peta yang dapat digunakan, memungkinkan ilmuwan mengidentifikasi daerah penyebab penyakit dan memahami bagaimana perbedaan genetik antar individu diterjemahkan ke hasil kesehatan di dunia nyata.
Namun peta anotasi ini sejak awal memiliki kelemahan bawaan.
Walaupun dua orang mana pun berbagi 99,9 persen DNA mereka, sisa 0,1 persen menyimpan jejak sejarah manusia yang panjang: populasi yang terpisah puluhan ribu tahun lalu dan beradaptasi dengan iklim, diet, penyakit, dan peristiwa kebetulan yang berbeda.
Karena genom referensi dan sebagian besar upaya anotasi awal sangat bergantung pada sampel dari orang keturunan Eropa, ciri genetik khas yang berkembang pada populasi Afrika, Asia, Oseania, dan Amerika sebagian besar tidak masuk ke dalam peta akhir.
Akibatnya, bagian signifikan dari biologi molekuler manusia — cara sel benar-benar mengaktifkan dan mematikan gen pada populasi yang berbeda — tetap tidak terdokumentasi, sehingga tersamar dari pengamatan dan penelitian medis.
“Sebagian besar pengurutan gen sejauh ini berasal dari individu Eropa, sehingga katalog referensi yang kita andalkan mungkin kehilangan gen atau transkrip yang hanya ada pada populasi non-Eropa,” kata Dr. Roderic Guigo, penulis koresponden studi dan peneliti di Centre for Genomic Regulation serta University Pompeu Fabra di Barcelona.
“Jika varian genetik berada pada salah satu gen yang hilang itu, kita menganggapnya tidak memiliki efek biologis. Dalam beberapa kasus, anggapan itu mungkin saja keliru,” tambahnya.
‘Ujung gunung es’
Untuk mengisi celah dalam peta gen saat ini, para peneliti menggunakan pengurutan RNA long-read, sebuah teknologi yang menangkap transkrip lengkap dalam satu potongan, sesuatu yang tidak dapat dilakukan secara andal oleh metode short-read yang lebih lama.
Mereka memeriksa sel darah dari 43 individu yang mewakili delapan populasi beragam (Yoruba dan Luhya dari Afrika, Mbuti dari Kongo, Han Tionghoa, Telugu dari India, orang Peru, Yahudi Ashkenazi, dan penduduk Utah keturunan Eropa), yang semuanya merupakan bagian dari Proyek 1000 Genomes yang terkarakterisasi baik.
Hasilnya mencolok: tim menemukan lebih dari 41.000 transkrip yang sebelumnya tidak terdokumentasi dan tidak ada dalam anotasi GENCODE standar. Di antara yang berasal dari gen pengkode protein yang sudah diketahui, 41 persen diperkirakan menghasilkan isoform protein baru.
Mereka juga mengidentifikasi 773 transkrip yang tampaknya berasal dari lokasi gen sepenuhnya baru yang belum pernah dikatalogkan sebelumnya, serta 2.267 transkrip yang unik untuk satu populasi keturunan saja, sebagian besar sama sekali tidak dikenal dalam kelompok non-Eropa.
Para peneliti mengatakan pekerjaan mereka baru saja dimulai: “Kami yakin temuan yang kami buat di sini sungguh hanyalah ujung gunung es,” kata Dr. Fairlie Reese, peneliti postdoktoral di BSC.
Para peneliti mengakui masih banyak pekerjaan yang harus dilakukan, meskipun upaya awal mereka mengarah pada peta keberadaan manusia yang lebih lengkap.
“Kami berharap studi kami menjadi fondasi dan undangan bagi komunitas ilmiah global untuk menyumbangkan data, metode, dan populasi yang beragam,” kata Dr. Marta Mele, penulis senior studi dan Pemimpin Grup di BSC.
“Hanya melalui upaya kolektif kita akan mencapai peta biologi manusia yang benar-benar lengkap dan inklusif, yang penting untuk kedokteran genomik yang adil dan akurat.”
